{"id":167840,"date":"2024-09-10T16:38:08","date_gmt":"2024-09-10T22:38:08","guid":{"rendered":"https:\/\/tecscience.tec.mx\/es\/?post_type=divulgacion-ciencia&p=167840"},"modified":"2024-09-23T10:06:38","modified_gmt":"2024-09-23T16:06:38","slug":"modelado-grueso-arn","status":"publish","type":"divulgacion-ciencia","link":"https:\/\/tecscience.tec.mx\/es\/divulgacion-ciencia\/modelado-grueso-arn\/","title":{"rendered":"Modelo de grano grueso del ARN, un Van Gogh molecular"},"content":{"rendered":"\r\n
\r\n<\/div>\r\n\n\n\n

Por Mario Villada-Balbuena<\/a>, Karol Desiree Lira Villanueva y Claudia Camacho-Zu\u00f1iga<\/a> <\/p>\n\n\n\n

El desarrollo y la aplicaci\u00f3n de las vacunas contra Covid-19 fueron un hito en la ciencia m\u00e9dica. La tecnolog\u00eda tradicional basada en inocular virus debilitados para ocasionar una respuesta de nuestro sistema inmunitario, pero no la enfermedad, fue superada por otras m\u00e1s eficientes en el caso del SARS-CoV-2. <\/p>\n\n\n\n

Como ya sabemos, las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna utilizan \u00c1cido Ribonucleico Mensajero (ARNm) <\/a>para que las c\u00e9lulas produzcan la prote\u00edna de la esp\u00edcula o spike<\/em>, caracter\u00edstica de la superficie del virus. <\/p>\n\n\n\n

El \u00c1cido Ribonucleico (ARN) es una de las macromol\u00e9culas b\u00e1sicas <\/strong>para la vida. <\/a>Act\u00faa como transportador de las instrucciones gen\u00e9ticas del \u00c1cido Desoxirribonucleico (ADN) hacia los ribosomas (que son como f\u00e1brica de prote\u00ednas) y tambi\u00e9n juega un papel clave regulando c\u00f3mo y cu\u00e1ndo se activan ciertos genes dentro de la c\u00e9lula. <\/p>\n\n\n\n

El prefijo \u201cmacro\u201d indica que est\u00e1 compuesto de entre 20 hasta miles de nucle\u00f3tidos, donde cada nucle\u00f3tido pesa entre 300 y 350 g\/mol. Solo para dimensionar su tama\u00f1o y complejidad cabe recordar que una mol\u00e9cula de agua pesa s\u00f3lo 18 g\/mol.<\/p>\n\n\n\n

Simular el comportamiento molecular<\/h2>\n\n\n\n

Hoy en d\u00eda, se busca desarrollar tratamientos personalizados basados en ARN para ciertos tipos de c\u00e1ncer, des\u00f3rdenes gen\u00e9ticos o enfermedades infecciosas [1].<\/p>\n\n\n\n

Las interacciones biol\u00f3gicas entre prote\u00ednas, enzimas, hormonas, ant\u00edgenos, anticuerpos y nucle\u00f3tidos no ocurren a trav\u00e9s de reacciones tradicionales que forman enlaces qu\u00edmicos. Ocurren a trav\u00e9s de fuerzas y acoplamientos de formas complementarias<\/strong>, formas tridimensionales que se ajustan entre ellas como en un rompecabezas, para activar diferentes funciones celulares.<\/p>\n\n\n\n

La geometr\u00eda tridimensional de las mol\u00e9culas de ARN y las fuerzas requeridas para desdoblarlas se determinan experimentalmente utilizando instrumentos de alta precisi\u00f3n, costosos y complejos. Adem\u00e1s, frecuentemente implican la destrucci\u00f3n de la muestra.<\/p>\n\n\n\n

Desde este punto de vista, es muy valioso predecir la conformaci\u00f3n espacial de tales mol\u00e9culas y las fuerzas de interacci\u00f3n entre part\u00edculas. <\/p>\n\n\n\n

Predecir la geometr\u00eda y otras propiedades fisicoqu\u00edmicas de las macromol\u00e9culas, <\/strong>antes de ser probadas en entes vivos o incluso, antes de ser sintetizadas, es el prop\u00f3sito de algunas simulaciones. <\/p>\n\n\n\n

El uso de este tipo de simulaciones se ha incrementado con la potencia computacional. Los modelos m\u00e1s apegados a la evidencia experimental son muy valiosos en este campo. Sin embargo, en la predicci\u00f3n de la conformaci\u00f3n de las macromol\u00e9culas, como prote\u00ednas, ADN o ARN, se requieren entre 1010<\/sup> y 1018<\/sup> iteraciones o \u201cc\u00e1lculos\u201d [2]. <\/p>\n\n\n\n

Por esta raz\u00f3n, los modelos con requisitos computacionales m\u00e1s bajos tambi\u00e9n son altamente valorados. <\/p>\n\n\n\n

Estrategia de simulaci\u00f3n: \u00abmodelo de grano grueso\u00bb<\/h2>\n\n\n\n

El \u00abmodelo de grano grueso\u00bb es una estrategia para la simulaci\u00f3n de macromol\u00e9culas, como el ARN, que simplifica su estructura al agrupar varios \u00e1tomos en bloques m\u00e1s grandes. <\/p>\n\n\n\n

\r\n \r\n \"\"\r\n <\/picture><\/figure>\n\n\n\n

Esta figura(1) muestra la descripci\u00f3n de una mol\u00e9cula utilizando granos gruesos. \u00c9stos agrupan varios \u00e1tomos en un solo grupo o \u201cgrano\u201d, permitiendo simplificar y eficientizar la simulaci\u00f3n de procesos biol\u00f3gicos<\/em><\/p>\n\n\n\n

En lugar de modelar la mol\u00e9cula \u00e1tomo por \u00e1tomo, \u00e9sta se representa con menos detalles, lo que reduce la complejidad y el tiempo de c\u00e1lculo, sin sacrificar la precisi\u00f3n necesaria para entender su comportamiento. Este enfoque es crucial para estudiar procesos biol\u00f3gicos de manera eficiente con recursos computacionales limitados.<\/p>\n\n\n\n

Un modelo de grano grueso simplifica la descripci\u00f3n de las mol\u00e9culas. En arte, ser\u00eda similar a un Van Gogh, donde se elimina el detalle para capturar las vibraciones m\u00e1s intensas en grandes pinceladas. <\/p>\n\n\n\n

En otras palabras, un modelo de grano grueso describe la geometr\u00eda de una macromol\u00e9cula <\/strong>dando la posici\u00f3n no de uno de los miles de \u00e1tomos que la forman, sino solo la posici\u00f3n de \u201cgranos\u201d o grupos qu\u00edmicos de mayor tama\u00f1o. <\/p>\n\n\n\n

En el caso del ARN, los granos pueden ser los nucle\u00f3tidos mismos, formados por un grupo fosfato, una ribosa y una base nitrogenada (adenina, citosina, guanina o uracilo). Gracias a este proceso de simplificaci\u00f3n, en vez de utilizar 60 variables para describirlos, se usaron solamente tres. <\/p>\n\n\n\n

Explorando la din\u00e1mica del ARN<\/h2>\n\n\n\n

En el art\u00edculo One-bead coarse-grained model for RNA dynamics<\/a>, se presenta un modelo de grano grueso de ARN partiendo de informaci\u00f3n experimental de estructuras tridimensionales disponibles en el Protein Data Bank<\/em> [3]. Esta base de datos contiene las posiciones en tres dimensiones de cada uno de los \u00e1tomos que forman a m\u00e1s de 220,000 mol\u00e9culas.<\/p>\n\n\n\n

Si bien los autores demuestran que esta simplificaci\u00f3n logra ventajas de c\u00e1lculo significativas, modelar la macromol\u00e9cula sigue siendo un reto. <\/p>\n\n\n\n

\r\n \r\n \"\"\r\n <\/picture>
Esta figura (2) muestra la representaci\u00f3n gr\u00e1fica de las variables utilizadas para describir la geometr\u00eda entre nucle\u00f3tidos (esferas) y enlaces (barras), formalmente llamados Grados de Libertad para el modelo de grano grueso.<\/em><\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Aqu\u00ed, aparece la belleza del enfoque cu\u00e1ntico. No es posible describir con exactitud la posici\u00f3n de una part\u00edcula, solamente describir la probabilidad de encontrarla en una cierta regi\u00f3n del espacio<\/strong>. <\/p>\n\n\n\n

Es entonces cuando se calculan las funciones de distribuci\u00f3n de estos nucle\u00f3tidos, o la probabilidad de encontrarlos en una conformaci\u00f3n o acomodo geom\u00e9trico espec\u00edfico.<\/p>\n\n\n\n

Las distribuciones de probabilidad de las caracter\u00edsticas de los nucle\u00f3tidos permiten modelar la interacci\u00f3n energ\u00e9tica entre ellas. <\/p>\n\n\n\n

\r\n \r\n \"\"\r\n <\/picture>
Esta figura (3) muestra las funciones de distribuci\u00f3n seg\u00fan los datos experimentales del Protein Data Bank contrastados con los resultados del modelo de grano grueso (Ajuste). (A) Funci\u00f3n de distribuci\u00f3n de enlace. (B) Funci\u00f3n de distribuci\u00f3n de \u00e1ngulo de flexi\u00f3n. (C) Funci\u00f3n de distribuci\u00f3n de \u00e1ngulo de torsi\u00f3n. (D) Funciones de distribuci\u00f3n radial para las combinaciones adenina-uracilo, adenina-adenina y uracilo-uracilo.<\/em><\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

La suma de las energ\u00edas entre todas las interacciones posibles representa la energ\u00eda potencial total \u00abU\u00bb de la cadena polim\u00e9rica. \u00abU\u00bb es el par\u00e1metro que debe optimizarse, tal como lo hace el Universo, porque los estados m\u00e1s estables son aquellos de menor energ\u00eda<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n

Acomodo Tridimensional del ARN <\/h2>\n\n\n\n

Los avances tecnol\u00f3gicos han permitido modelar problemas complejos, como el estudio de las mol\u00e9culas de ARN. A pesar de los progresos, a\u00fan existen desaf\u00edos sin resolver, como predecir su estructura tridimensional a partir de la secuencia de nucle\u00f3tidos y entender c\u00f3mo responden mec\u00e1nicamente cuando se les aplica fuerza.<\/p>\n\n\n\n

Imaginemos una cadena de ARN como una cuerda larga y delgada. Cuando en diferentes secciones de la cadena hay elementos que se atraen entre s\u00ed, estos se atraen formando una especie de horquilla o hairpins<\/em>. Es decir, la atracci\u00f3n entre estas secciones constituyen un \u00abdoblador\u00bb en la cadena, dejando un peque\u00f1o bucle en el medio. <\/p>\n\n\n\n

Un pseudonudo o pseudoknot<\/em> es una estructura que a simple vista asemeja a un nudo. Sin embargo, no lo es, pues desaparece al estirar la estructura. En el estudio referido se predijo el acomodo tridimensional del ARN aplicando el modelo de grano grueso a 10 diferentes estructuras, incluidos hairpins<\/em> y pseudoknots<\/em>.<\/p>\n\n\n\n

Para simular el acomodo de una cadena de ARN, en el estudio mencionado se inici\u00f3 colocando tres nucle\u00f3tidos en posici\u00f3n aleatoria. Posteriormente, se simul\u00f3 la interacci\u00f3n seg\u00fan las leyes de la f\u00edsica, hasta encontrar la configuraci\u00f3n de menor energ\u00eda. Este proceso se repiti\u00f3 hasta completar toda la secuencia de la mol\u00e9cula, determinando la estructura m\u00e1s estable. [4]<\/p>\n\n\n\n

La conformaci\u00f3n de mol\u00e9culas de ARN simuladas (en azul) comparadas con las reportadas experimentalmente (en naranja) \u00a1parecen muy similares! <\/p>\n\n\n\n

Sin embargo, en F\u00edsica, como en otras ciencias, esta apariencia no es suficiente. Es necesario medirla. Para cuantificar dicha similitud, los autores calcularon diversas m\u00e9tricas de la semejanza estructural tanto global (dando un porcentaje respecto a toda la estructura), como local (considerando \u00fanicamente ciertas regiones de la mol\u00e9cula) [5].<\/p>\n\n\n\n

\r\n \r\n \"\"\r\n <\/picture>
Esta figura (4) muestra las estructuras de ARN: Hairpin 2MIS (izquierda) y pseudonudo 1RNK (derecha). Mol\u00e9cula simulada (azul) y experimental (naranja). Las mol\u00e9culas representadas son aquellas cuya estructura se asimil\u00f3 m\u00e1s a las experimentales. Las part\u00edculas esf\u00e9ricas en 2MIS son iones de magnesio, dado que esta mol\u00e9cula fue simulada con magnesio expl\u00edcito.<\/em><\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Los resultados cuantitativos evidenciaron una alta concordancia entre las simulaciones y los datos experimentales, a pesar de la simplicidad del modelo utilizado en comparaci\u00f3n con otros modelos m\u00e1s complejos [6]. Una limitante es que a partir de la geometr\u00eda final de la macromol\u00e9cula en grano grueso es imposible reconstruir todos los detalles at\u00f3micos de la mol\u00e9cula.<\/p>\n\n\n\n

Futuro en modelos de grano grueso<\/h2>\n\n\n\n

Estos avances son prometedores para el estudio de otras mol\u00e9culas. De hecho, junto con Mauricio D. Carbajal-Tinoco<\/a> tambi\u00e9n hemos simulado el desdoblamiento de algunas cadenas de ARN y contin\u00faamos mejorando el modelo y expandiendo la metodolog\u00eda a otras mol\u00e9culas.<\/p>\n\n\n\n

Aunque a nuestros ojos sean invisibles, las c\u00e9lulas son la unidad b\u00e1sica de los seres vivos. En este sentido, la comprensi\u00f3n del comportamiento del ARN y otras mol\u00e9culas a nivel celular puede parecer ajena a nuestra vida cotidiana, hasta que se presentan problem\u00e1ticas de salud global que requieren nuevas terapias y tratamientos m\u00e9dicos.<\/p>\n\n\n\n

Esto significa que, los avances en la biotecnolog\u00eda y la comprensi\u00f3n de los procesos biol\u00f3gicos constituyen herramientas para mejorar la vida humana presente y futura.<\/p>\n\n\n\n

Referencias<\/h4>\n\n\n\n

[1] Instituto Nacional del C\u00e1ncer. \u00bfSirven las vacunas de ARN mensajero para tratar el c\u00e1ncer?<\/a><\/p>\n\n\n\n

[2]  J. Jung, W. Nishima, M. Daniels, G. Bascom, C. Kobayashi, A. Adedoyin, M. E. Wall, A. Lappala, D. Phillips, W. Fischer, C. Tung, T. Schlick, Y. Sugita, y K. Y. Sanbonmatsu, Scaling molecular dynamics beyond 100,000 processor cores for large-scale biophysical simulations,<\/a> J. Comput. Chem<\/em>. 40<\/strong>, 1919 (2019).<\/p>\n\n\n\n

[3] H. M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T. N. Bhati, H. Weissig, I. N. Shindyalov, y P. E. Bourne, Nucleic Acids Res<\/a>. 28<\/strong>, 235 (2000).<\/p>\n\n\n\n

[4] A. Iniesta y J. Garc\u00eda de la Torre. A second\u2010order algorithm for the simulation of the Brownian dynamics of macromolecular models<\/a>, J. Chem. Phys. 92<\/strong>, 2015 (1990).<\/p>\n\n\n\n

[5] M. Villada-Balbuena y M. D. Carbajal-Tinoco. One-bead coarse-grained model for RNA dynamics<\/a>, J. Chem. Phys. 146<\/strong>, 045101 (2017).<\/p>\n\n\n\n

[6] C. J. Almeida, M.-F. Blanchet, M. Boniecki, J. M. Bujnicki, S.-J. Chen, S. Cao, R. Das, F. Ding, N. V. Dokholyan, F. S. Coulbourn, L. Huang, C. A. Lavender, V. Lisi, F. Major, K. Mikolajczak, D. J. Patel, A. Philips, T. Puton, J. Santalucia, F. Sijenyi, T. Hermann, K. Rother, M. Rother, A. Serganov, M. Skorupski, T. Soltysinski, P. Sripakdeevong, I. Tuszynska, K. M. Weeks, C. Waldsich, M. Wildauer, N. B. Leontis, y E. Westhof, RNA-Puzzles: A CASP-like evaluation of RNA three-dimensional structure prediction<\/a>, RNA<\/em> 18<\/strong>, 610 (2012).<\/p>\n\n\n\n

.<\/p>\n\n\n\n

Autores<\/h4>\n\n\n\n

Mario Villada-Balbuena.<\/strong>  Doctor en Ciencias (F\u00edsica) por el CINVESTAV-IPN y F\u00edsico por la UAEMex. Como posdoctorante en Biof\u00edsica Computacional, ha colaborado en proyectos de simulaci\u00f3n con superc\u00f3mputo financiados por CINVESTAV-IPN, UAEM\u00e9x y CONAHCYT. Miembro de la Red Tem\u00e1tica de Materia Condensada Blanda del CONAHCYT, de la Biophysical Society<\/em> (USA) y miembro de la RNA Society <\/em>(USA). Profesor del departamento de Ciencias, Escuela de Ingenier\u00eda y Ciencias (EIC) <\/a>del Tecnol\u00f3gico de Monterrey, Campus Toluca. Tambi\u00e9n colabora en proyectos NOVUS de ense\u00f1anza de la ciencia y anal\u00edtica de datos. <\/p>\n\n\n\n

Karol Desiree Lira Villanueva.<\/strong> Estudiante de tercer semestre de ingenier\u00eda qu\u00edmica en el Tecnol\u00f3gico de Monterrey, Campus Toluca. <\/p>\n\n\n\n

Claudia Camacho-Zu\u00f1iga<\/strong>. Doctora en Ciencia de Materiales por la UAEMex, maestra en Ingenier\u00eda Qu\u00edmica e Ingeniera F\u00edsica por la Universidad Iberoamericana. Autora de cuatro libros de texto universitarios sobre F\u00edsica y Matem\u00e1ticas. Fundadora de Sistema Tlamatini para mejorar las habilidades de razonamiento matem\u00e1tico en ni\u00f1os y adolescentes. Investigadora SNI Nivel I. Actualmente, es investigadora en el Institute for the Future of Education<\/a> y profesora en la Escuela de Ingenier\u00eda y Ciencias del Tecnol\u00f3gico de Monterrey, Campus Toluca<\/a>, M\u00e9xico.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

La simulaci\u00f3n de macromol\u00e9culas a partir de este modelo permite comprender la geometr\u00eda y la f\u00edsica del ARN. Esto facilita las pruebas de tratamientos y vacunas. <\/p>\n","protected":false},"author":18,"featured_media":167848,"menu_order":0,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_eb_attr":"","footnotes":""},"categories":[97],"tags":[858,114,236],"class_list":["post-167840","divulgacion-ciencia","type-divulgacion-ciencia","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-biotecnologia","tag-arn","tag-escuela-de-ingenieria-y-ciencias","tag-institute-for-the-future-of-education"],"acf":[],"yoast_head":"\nModelado grueso de ARN: qu\u00e9 es | TecScience<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"Describir c\u00f3mo funciona una macromol\u00e9cula como el ARN permite comprender procesos biol\u00f3gicos b\u00e1sicos para desarrollar vacunas y tratamientos.\" \/>\n<meta name=\"robots\" content=\"index, follow, max-snippet:-1, max-image-preview:large, max-video-preview:-1\" \/>\n<link rel=\"canonical\" href=\"https:\/\/tecscience.tec.mx\/es\/divulgacion-ciencia\/modelado-grueso-arn\/\" \/>\n<meta property=\"og:locale\" content=\"es_ES\" \/>\n<meta property=\"og:type\" content=\"article\" \/>\n<meta property=\"og:title\" content=\"Modelo de grano grueso del ARN, un Van Gogh molecular\" \/>\n<meta property=\"og:description\" content=\"Describir c\u00f3mo funciona una macromol\u00e9cula como el ARN permite comprender procesos biol\u00f3gicos b\u00e1sicos para desarrollar vacunas y tratamientos.\" \/>\n<meta property=\"og:url\" content=\"https:\/\/tecscience.tec.mx\/es\/divulgacion-ciencia\/modelado-grueso-arn\/\" \/>\n<meta property=\"og:site_name\" content=\"TecScience\" \/>\n<meta property=\"article:publisher\" content=\"https:\/\/www.facebook.com\/TecScienceWeb\" \/>\n<meta property=\"article:modified_time\" content=\"2024-09-23T16:06:38+00:00\" \/>\n<meta property=\"og:image\" content=\"https:\/\/tecscience.tec.mx\/es\/wp-content\/uploads\/sites\/8\/2024\/09\/ARN-grueso.jpg\" \/>\n\t<meta property=\"og:image:width\" content=\"750\" \/>\n\t<meta property=\"og:image:height\" content=\"500\" \/>\n\t<meta property=\"og:image:type\" content=\"image\/jpeg\" \/>\n<meta name=\"twitter:card\" content=\"summary_large_image\" \/>\n<meta name=\"twitter:site\" content=\"@TecScience_\" \/>\n<meta name=\"twitter:label1\" content=\"Tiempo de lectura\" \/>\n\t<meta name=\"twitter:data1\" content=\"10 minutos\" \/>\n<script type=\"application\/ld+json\" class=\"yoast-schema-graph\">{\"@context\":\"https:\\\/\\\/schema.org\",\"@graph\":[{\"@type\":\"WebPage\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/tecscience.tec.mx\\\/es\\\/divulgacion-ciencia\\\/modelado-grueso-arn\\\/\",\"url\":\"https:\\\/\\\/tecscience.tec.mx\\\/es\\\/divulgacion-ciencia\\\/modelado-grueso-arn\\\/\",\"name\":\"Modelado grueso de ARN: qu\u00e9 es | TecScience\",\"isPartOf\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/tecscience.tec.mx\\\/es\\\/#website\"},\"primaryImageOfPage\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/tecscience.tec.mx\\\/es\\\/divulgacion-ciencia\\\/modelado-grueso-arn\\\/#primaryimage\"},\"image\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/tecscience.tec.mx\\\/es\\\/divulgacion-ciencia\\\/modelado-grueso-arn\\\/#primaryimage\"},\"thumbnailUrl\":\"https:\\\/\\\/tecscience.tec.mx\\\/es\\\/wp-content\\\/uploads\\\/sites\\\/8\\\/2024\\\/09\\\/ARN-grueso.jpg\",\"datePublished\":\"2024-09-10T22:38:08+00:00\",\"dateModified\":\"2024-09-23T16:06:38+00:00\",\"description\":\"Describir c\u00f3mo funciona una macromol\u00e9cula como el ARN permite comprender procesos biol\u00f3gicos b\u00e1sicos para desarrollar vacunas y tratamientos.\",\"breadcrumb\":{\"@id\":\"https:\\\/\\\/tecscience.tec.mx\\\/es\\\/divulgacion-ciencia\\\/modelado-grueso-arn\\\/#breadcrumb\"},\"inLanguage\":\"es\",\"potentialAction\":[{\"@type\":\"ReadAction\",\"target\":[\"https:\\\/\\\/tecscience.tec.mx\\\/es\\\/divulgacion-ciencia\\\/modelado-grueso-arn\\\/\"]}]},{\"@type\":\"ImageObject\",\"inLanguage\":\"es\",\"@id\":\"https:\\\/\\\/tecscience.tec.mx\\\/es\\\/divulgacion-ciencia\\\/modelado-grueso-arn\\\/#primaryimage\",\"url\":\"https:\\\/\\\/tecscience.tec.mx\\\/es\\\/wp-content\\\/uploads\\\/sites\\\/8\\\/2024\\\/09\\\/ARN-grueso.jpg\",\"contentUrl\":\"https:\\\/\\\/tecscience.tec.mx\\\/es\\\/wp-content\\\/uploads\\\/sites\\\/8\\\/2024\\\/09\\\/ARN-grueso.jpg\",\"width\":750,\"height\":500,\"caption\":\"El objetivo de las simulaciones computacionales de macromol\u00e9culas es predecir su estructura y comportamiento antes de que se prueben en organismos vivos o se sinteticen. 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