Por David Meléndez Martínez y Jorge Benavides
Los venenos y las ponzoñas son sustancias a las cuales se atribuye la muerte de miles de personas anualmente alrededor del mundo.1 Irónicamente, estas secreciones han demostrado ser fuente de bioactivos que permiten el desarrollo de tratamientos para la prevención y cura de diversas enfermedades. En este artículo veremos qué son los venenos y ponzoñas, cuál es su función biológica, y cómo se desarrollan bioproductos con aplicaciones médicas a partir de los mismos.
Desde la antigüedad, los animales han sido parte clave de la sociedad, siendo partícipes en nuestra alimentación, cultura, religión y medicina. En particular, los animales venenosos y ponzoñosos (ver Glosario) (Figura 1) han generado temor a lo largo de la historia humana. Sin embargo, estos mismos animales también han sido fuente de inspiración para desarrollar tratamientos y medicamentos que previenen la muerte de millones de personas anualmente.
Los diferentes venenos y ponzoñas están compuestos por hasta cientos de moléculas que llamamos toxinas (ver Glosario). Hay que recordar que los venenos y ponzoñas están diseñados para cumplir un rol ecológico en los animales, ya que ellos lo utilizan para cazar a su presa, predigerirla o defenderse de potenciales depredadores. Cada una de las toxinas desempeña una actividad específica que le confiere al veneno una toxicidad dirigida. Por ejemplo, cuando una serpiente de cascabel caza para alimentarse, en el veneno se liberan múltiples toxinas. Algunas generan parálisis muscular, mientras que otras predigieren la carne y las grasas. Inclusive hay toxinas aromáticas que sirven a la serpiente para rastrear a su presa y hacer más eficiente la cacería.
Debido a que las toxinas son altamente efectivas y a que cada veneno o ponzoña tiene una gran cantidad de estas, los investigadores suelen usarlas como fuente natural para la identificación de compuestos bioactivos con aplicación en el desarrollo de nuevos fármacos (ver Glosario), aprovechando de esa manera el eficiente diseño molecular que la naturaleza ha perfeccionado por cientos de millones de años.
De toxina a medicina: el camino para llegar a la farmacia
Actualmente, múltiples formulaciones con toxinas como principio activo se venden como medicamentos o están en el proceso de investigación para llegar a serlo. El camino para convertir una toxina en un medicamento requiere múltiples estudios que permitan identificar, aislar y mostrar la eficiencia de los potenciales principios activos, así como demostrar que los compuestos y formulaciones bioactivas no generan efectos secundarios indeseados (Figura 2).
Este procedimiento está vinculado a un proceso de gestión de la innovación que se fundamenta en la identificación de necesidades, áreas de oportunidad y soluciones de valor agregado. Desde este contexto, el responder a preguntas como: ¿qué enfermedad requiere un nuevo medicamento?, ¿por qué los medicamentos actuales generan efectos secundarios indeseables?, ¿cuál es el trasfondo biológico de la enfermedad?, ¿cuál es el mecanismo por el cual el bioactivo debería actuar? Si bien el proceso del desarrollo de un fármaco proveniente de un veneno o ponzoña es complejo, se puede describir la secuencia en las siguientes etapas:
- Seleccionar en qué venenos o ponzoñas se buscarán los bioactivos de interés. Estos se eligen por las cualidades que tienen las toxinas en los venenos; si ya se conoce qué toxina es la que se requiere, se eligen los venenos o ponzoñas que la contengan.
- Identificar fracciones bioactivas provenientes del fraccionamiento parcial de venenos y ponzoñas. Para ello se utilizan ensayos in vitro (por ejemplo, ensayos enzimáticos o con líneas celulares) en el laboratorio, mediante los cuales se identifican las fracciones que contienen compuestos con la actividad específica que se está buscando.
- Aislar, identificar y caracterizar los bioactivos, validando a la par su actividad individual mediante ensayos in vitro. Las fracciones activas se separan en cada uno de sus compuestos mediante sus características químicas. Posteriormente, se identificarán aquellos compuestos con una mayor eficiencia para el tratamiento de la enfermedad.
- Caracterizar y validar el efecto terapéutico de los compuestos bioactivos mediante estudios in vivo (modelos animales). Los protocolos a seguir deben estar aprobados y validados por los comités bioéticos correspondientes. Los modelos animales (ratas o ratones) se utilizan para demostrar los efectos terapéuticos. Además, se observa si existen efectos no deseados que impidan que este bioactivo pueda ser usado como un fármaco.
- Caracterizar y validar el efecto terapéutico en humanos (pruebas clínicas). En humanos se demuestra el efecto terapéutico, qué dosis (ver Glosario) requiere el paciente para que sea eficaz y qué posibles efectos secundarios pudiese generar este bioactivo.
A esta secuencia de etapas se le intercalan otras relacionadas con la producción biotecnológica de los bioactivos (para producirlos a gran escala y de manera estandarizada, sin necesidad de explotar la fuente biológica original) y con el desarrollo de la formulación para la estabilización, entrega controlada y dirigida de los mismos. Una vez que se ha demostrado que el compuesto (en su respectiva formulación) es eficaz y seguro para utilizarse, se requiere aprobación para su uso comercial. Esta aprobación la otorgan la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris) en México y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) en Estados Unidos.
Las toxinas en las farmacias
Históricamente se ha asociado la palabra “toxina” a compuestos nocivos. Sin embargo, solo hay una diferencia entre toxina y fármaco, ¡la dosis! Una molécula en dosis definidas de manera racional puede generar efectos terapéuticos, mientras que en dosis descontroladas pudiera ser nociva o tóxica.
Hoy en día hay fármacos inspirados en toxinas para tratar múltiples enfermedades o trastornos. Por ejemplo, la Exendina-4 proveniente del veneno del monstruo de Gila inspiró el Semaglutide para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Otro es el péptido Ω-MVIIA proveniente del veneno de caracoles marinos, el cual inspiró el Ziconotide, fármaco utilizado para el tratamiento del dolor crónico. Dentro de las múltiples aplicaciones médicas que pueden llegar a tener los venenos y ponzoñas, nosotros como parte del Institute for Obesity Research del Tec de Monterrey estamos trabajando en buscar toxinas que puedan ayudarnos a prevenir y combatir la obesidad en niños y adultos, así como enfermedades asociadas, como la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico, entre otras.
Glosario
Dosis: cantidad de fármaco administrada a una persona para tener un efecto deseado.
Fármaco: sustancia que sirve para curar o prevenir una enfermedad. Sinónimos: droga, medicamento, medicina.
Ponzoña: sustancia tóxica, compuesta por una o más toxinas, que causa un daño al organismo mediante autoexposición o es transferida pasivamente sin necesidad de algún mecanismo o sistema de liberación. Usualmente se genera por ingestión, inhalación, adsorción de la piel.2 Además, algunos animales ponzoñosos no producen sus propias toxinas, si no que las obtienen de su entorno.
Toxina: sustancia producida por un organismo vivo que es capaz de generar daños a sí mismo o a otro organismo vivo. También se le conoce como “biotoxina”. Nota: no confundir con toxina ambiental o toxina antropogénica.2
Veneno: sustancia tóxica, compuesta por una o más toxinas, que para causar un daño al organismo debe penetrar a tejidos internos por medio de una herida. Los animales que lo producen tienen un sistema de liberación, el cual incluye un grupo de células especializado en su producción, un conducto y un mecanismo de liberación; por ejemplo: los colmillos en serpientes y el aguijón en abejas y alacranes.2
Autores
David Meléndez-Martínez es doctor en Biotecnología. Es investigador posdoctoral en la Unidad de Bioingeniería y Dispositivos Médicos del Institute for Obesity Research del Tec de Monterrey
Jorge Benavides es doctor en Ciencias de la Ingeniería con especialidad en Biotecnología. Es profesor investigador adscrito a la Unidad de Bioingeniería y Dispositivos Médicos Institute for Obesity Research del Tec de Monterrey
Referencias
- Snakebite envenoming. Nat. Rev. Dis. Primers. 2017; 3, 17063. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.63
- Nelsen DR, Nisani Z, Cooper AM, et al. Poisons, toxungens, and venoms: redefining and classifying toxic biological secretions and the organisms that employ them. Biol Rev. 2014;89(2):450-465. doi:10.1111/BRV.12062
