Bruce Beutler, Premio Nobel de Fisiología o Medicina, es una de las figuras clave para entender cómo el sistema inmunológico detecta infecciones. El primer día que pisó un laboratorio, tenía 14 años, se puso unos guantes, tomó unas tijeras y empezó a cortar placentas humanas. Todavía recuerda la sensación: el shock de esa “agua tibia y pegajosa” resbalando entre sus dedos.
Ese laboratorio era de su padre, genetista y científico riguroso, cuya carrera el joven Beutler quería emular. Y no perdió el tiempo. Se graduó de la universidad a los 18 años y terminó la escuela de medicina en la Universidad de Chicago a los 23.
Después de un tiempo con pacientes, Beutler decidió volver al laboratorio, esta vez en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas. Ahí comenzó la investigación que eventualmente lo llevaría al Nobel.
En 2011, compartió el galardón con el biólogo francés Jules Hoffmann y el inmunólogo Ralph Steinman, cuyos hallazgos transformaron la comprensión científica de cómo el cuerpo detecta y responde a las infecciones. Hoffmann trabajó con moscas de la fruta; Beutler, con ratones. Ambos llegaron a la misma conclusión desde modelos animales muy distintos.
Pero mucho antes de poner un pie en la escuela de medicina, Beutler ya sabía lo que quería ser. “Desde muy pequeño me emocionaba muchísimo el hecho de que las moléculas pudieran formar seres vivos”, le dijo a TecScience en una entrevista. “Me parecía algo asombroso y quería entenderlo”. Para cuando trabajaba en el laboratorio de su padre, ya estaba aprendiendo a separar y purificar proteínas, habilidades que resultarían clave en la investigación que lo llevaría al Nobel.
Beutler visitó el Hospital Zambrano Hellion de TecSalud para presentar su investigación más reciente, que retoma ese mismo enfoque genético en una nueva dirección. Mediante pantallas genéticas en ratones, su grupo busca identificar blancos terapéuticos desconocidos para el tratamiento del cáncer. Para ello, silencian genes uno por uno y observan cuáles, al ser interrumpidos, dejan a los tumores vulnerables.
El receptor que activa la alarma inmunológica
El padre de Beutler dejó una huella profunda en su forma de hacer ciencia. Le inculcó la importancia de repetir experimentos, resistir las conclusiones apresuradas y seguir la evidencia hasta donde fuera, aunque contradijera lo que él mismo pensaba haber encontrado. “Creo que eso me hizo bastante humilde”, dijo Beutler.
Esa humildad intelectual se convertiría en uno de los rasgos definitorios de su metodología. En lugar de partir de una hipótesis y buscar confirmación, Beutler adoptó un enfoque genético. Observaba fenotipos, seguía patrones inesperados y dejaba que los datos formaran la imagen.
Reconoce haber llegado a esta postura poco a poco. Al principio de su carrera, admite, tendía a enamorarse de sus hipótesis e intentaba probarlas en lugar de ponerlas a prueba. “En genética, si simplemente buscas un fenotipo que sea sólido y verificable, tienes una gran ventaja”, dijo.
La búsqueda del receptor del LPS
Fue con ese espíritu que Beutler realizó el descubrimiento que definiría su legado. En la década de los noventa, investigaba cómo responde el cuerpo humano al lipopolisacárido (LPS), una molécula presente en la superficie de ciertas bacterias patógenas.
Su paso por la clínica después de la escuela de medicina lo había preparado para esa pregunta. Durante su residencia, vio morir a pacientes de choque séptico, con el sistema inmunológico desbordado por la infección. Sospechaba desde hacía tiempo que el LPS desencadenaba una respuesta a través de un receptor específico que activaba una alarma en el organismo, y no mediante daño celular directo, que era la explicación dominante en ese entonces.
Su razonamiento era en parte genético. Ciertas cepas de ratones eran completamente resistentes al LPS. Si la molécula simplemente perturbara las membranas celulares sin discriminación, ese tipo de resistencia hereditaria y precisa no existiría. “Pensé que verdaderamente debe tener un receptor”, dijo. “Todo apunta a eso”.
Cuando la bioquímica no fue suficiente
Su primer instinto fue usar bioquímica tradicional para purificarlo e identificarlo. No funcionó: la molécula resultó demasiado difícil de aislar. Así que recurrió a la genética, específicamente a una técnica llamada clonación posicional, un método que permite acotar la ubicación de un gen e identificarlo con precisión.
Para finales de los noventa, los avances en secuenciación de ADN habían hecho viable este enfoque de maneras que habrían sido impensables tan solo una década antes.
La genética, dice Beutler, simplemente no es el mismo campo que cuando él empezó. Recuerda su trabajo como estudiante en un laboratorio de moscas de la fruta, donde encontrar una mutación significaba mapear su ubicación aproximada en un cromosoma visible como una banda. Pero no era posible identificar el gen exacto.
Sin la capacidad de secuenciar ADN, todo se infería a partir de efectos y no se observaba directamente. Lo compara con la historia temprana de la química, cuando los átomos eran suficientemente reales para explicar fenómenos físicos, pero todavía no podían verse. “Cuando fue posible secuenciar genomas completos en muy poco tiempo”, dijo, “todo cambió muchísimo”.
La inmunidad innata como primera línea de defensa
Fue con esas herramientas genéticas transformadas que Beutler resolvió el problema del LPS. En 1998, su laboratorio identificó al receptor tipo Toll 4 —TLR4— como el sensor que los mamíferos utilizan para detectar el LPS.
El descubrimiento estableció que la inmunidad innata, la rama antigua y de respuesta rápida del sistema inmunológico presente en la mayoría de los animales, era mucho más sofisticada de lo que se pensaba. No se limitaba a reaccionar ante una infección con una alarma general, sino que usaba sensores moleculares específicos para detectar firmas moleculares específicas de patógenos.
La inmunidad innata, explicó Beutler, puede entenderse como el equivalente inmunológico de los primeros respondientes: está presente desde el nacimiento, no requiere exposición previa a un patógeno y actúa en cuestión de horas, no de semanas.
Por ejemplo, si una persona se infecta con sarampión por primera vez y no tiene inmunidad previa, el cuerpo tarda una o dos semanas en producir anticuerpos. “¿Qué te mantiene vivo hasta que llegan los anticuerpos? Estás viviendo de tu inmunidad innata”, dijo Beutler. La producción de interferón, la eliminación de células dañadas y la reparación de tejido ocurren a través del sistema innato. Sin él, la inmunidad adaptativa llegaría demasiado tarde.
La lección del Nobel sobre curiosidad y ciencia temprana
Desde ese descubrimiento, el laboratorio de Beutler ha avanzado en la genética de la inmunidad mediante la genética de avance, un método que introduce mutaciones aleatorias en genomas de ratones y permite observar los fenotipos resultantes para identificar la función de los genes.
Los ratones son expuestos a patógenos o estímulos inmunológicos, y aquellos cuyas respuestas son anómalas se marcan para una investigación más profunda. Cada fenotipo inusual apunta a un gen, y cada gen apunta hacia una vía. “Las nuevas enfermedades te enseñan cosas”, dijo Beutler. Lo contrario también es posible: encontrar mutaciones que prevengan enfermedades puede iluminar los puntos de control que regulan la fisiología normal.
Del descubrimiento a los tratamientos
Beutler busca cerrar la brecha entre el descubrimiento académico y la aplicación clínica, aunque es directo sobre la fricción que eso implica. Los acuerdos de investigación patrocinados por empresas, observó, suelen darle a la industria control sobre la agenda y la posibilidad de cancelar proyectos cuando los resultados no son inmediatamente viables. “Están motivados de manera diferente a mí”, dijo.
Por eso fundó su propia empresa y, cada vez más, recurre a herramientas computacionales que han transformado lo que un laboratorio universitario puede lograr. Hoy, su equipo puede realizar análisis comparables a los que las grandes farmacéuticas eran capaces de hacer apenas unos años atrás.
Al terminar su charla en el Hospital Zambrano Hellion, se formó una fila de estudiantes para hacerle preguntas; algunos buscaban orientación, otros solo querían una foto. Una joven le preguntó directamente: “¿Qué se necesita para tener éxito en la ciencia?” Su respuesta fue breve: “Hazlo temprano”. Luego añadió: “Si tienes un éxito temprano, ese éxito genera más éxito”.
Viniendo de un hombre que cortaba placentas a los catorce años, la frase sonó menos como un consejo motivacional y más como una forma de entender la ciencia.
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