El investigador Joel Habener y las investigadoras Svetlana Mojsov y Lotte Bjerre Knudsen recibieron el Premio Lasker de 2024 por su trabajo durante décadas para desarrollar los medicamentos que tratan la obesidad y diabetes tipo 2, primordialmente.
Recientemente, los fármacos desarrollados con base en su trabajo, continúan bajo estudio por su posible beneficio en otras afectaciones desde adicciones y hasta Alzheimer.
El Premio Lasker de Investigación Médica Clínica reconoció a Habener (Hospital General de Massachusetts) y Mojsov (Universidad Rockefeller) por identificar la forma fisiológicamente activa de la hormona llamada péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y a Lotte Bjerre Knudsen (Novo Nordisk), por ser quien la convirtió en medicamentos que promueven la pérdida de peso.
“La obesidad comúnmente se percibe como una falta de fuerza de voluntad, pero para muchas personas, la dieta y el ejercicio no solucionan el problema. Históricamente, los intentos de desarrollar medicamentos seguros y eficaces para ayudar a las personas a adelgazar han sido infructuosos”, explica la fundación Lasker sobre los reconocimientos otorgados.
El camino hacia los fármacos para la obesidad y diabetes
Habener, un endocrinólogo recién formado, estableció en la década de 1970 su laboratorio en el Hospital General de Massachusetts, en donde se interesó por investigar la diabetes.
Normalmente, la glucosa estimula al páncreas para liberar insulina, que saca el azúcar del torrente sanguíneo y la lleva a las células. En la diabetes, la falta de insulina mantiene elevados los niveles de glucosa en sangre mientras las células escasean de la misma. Aunque el suministro de insulina respaldaba una forma de terapia, los investigadores estaban explorando tácticas alternativas, de acuerdo con la Fundación Lasker al explicar la investigación de los científicos.
La hormona pancreática, el glucagón, aumenta las concentraciones de azúcar en sangre, por lo que bloquearla podría beneficiar a las personas con diabetes, según se pensaba.
Habener recurrió a la biología molecular para aislar el gen que codifica el glucagón, sin embargo en ese momento restringían la manipulación de genes de mamíferos, por lo que recurrió al pez rape, cuya ventaja era tener un órgano especial que produce grandes cantidades de glucagón.
Los científicos sabían que las hormonas peptídicas activas se liberan de proteínas más grandes mediante enzimas que cortan en lugares específicos, acota la fundación. En 1982, Habener informó que el gen del glucagón del rape codifica una proteína precursora que contiene glucagón y, además, un segundo péptido que se asemeja al glucagón.
El mismo par de aminoácidos, lisina-arginina, que marcan los sitios de corte en otras proteínas precursoras de hormonas aparece en varios puntos. Cortar allí liberaría tanto glucagón como el segundo péptido, según explica la organización.
“Al año siguiente, Graeme Bell (Chiron Corporation) descubrió que el gen que codifica el glucagón en hámster también codifica una versión del segundo péptido del rape, al que llamó péptido similar al glucagón 1 (GLP-1, por sus siglas en inglés)”, explica Lasker.
Por su parte, la bioquímica Svetlana Mojsov, investigadora en la Universidad Rockefeller, identificó la secuencia de aminoácidos que componía la forma biológicamente activa de GLP-1. Eventualmente, demostraría que esta forma activa podía estimular la liberación de insulina en un páncreas de rata, un paso necesario en el camino hacia un tratamiento humano, de acuerdo con la revista Nature.
Tras los hallazgos importantes sobre GLP-1, el siguiente procedimiento sería aplicarlo en humanos a manera de medicamento, sin embargo, la hormona se metabolizaba rápidamente y duraba unos minutos en la sangre.
El trabajo de Knudsen, la investigadora de la farmacéutica danesa Novo Nordisk, fue primordial para este proceso. Ella y su equipo se dieron cuenta de que el GLP-1 regular no funcionaría como medicamento, dice Knudsen.
En cambio, los investigadores idearon una manera de modificar el GLP-1 al unirle un ácido graso, lo que permitió que la molécula permaneciera activa en el cuerpo durante un período prolongado antes de degradarse.
El resultado de la investigación fue el primer medicamento basado en GLP-1 de larga duración, liraglutida, que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en 2010 para la diabetes tipo 2.
“Hoy en día, variantes más nuevas, como el semaglutida y el tirzepatida, vendidos como Wegovy y Zepbound, son importantes tratamientos contra la obesidad”, indica Nature.
¿Cómo funcionan los fármacos?
El GLP-1 reduce el apetito y el peso corporal y con estos datos, Knudsen y su equipo estudiaron más la liraglutida y sus efectos, destaca la fundación. En un estudio clave, personas obesas o con sobrepeso, pero no diabéticas, perdieron en promedio más de 5.5 kg en un año.
Más de un tercio de los participantes tratados con liraglutida perdió al menos el 5% de su peso corporal, y casi una cuarta parte perdió más del 10%. La liraglutida ayuda a las personas a sentirse más saciadas y menos hambrientas, lo que las lleva a comer menos de manera voluntaria.
Para alargar aún más su efecto, después de casi 4,000 intentos de combinaciones de ácidos grasos y enlaces químicos, encontraron uno que extendía el efecto a 165 horas y lo llamaron semaglutida, el tratamiento específico para la diabetes, que hoy conocemos como la marca Ozempic.
La liraglutida y semiglutida abrieron el paso a segundas generaciones de fármacos como la tirzepatida, que, a diferencia del impacto del GLP-1 en la diabetes, que se enfoca principalmente en el páncreas, su actividad supresora del apetito se encuentra mayormente en el cerebro, y numerosos investigadores, incluida Knudsen, están detallando su comportamiento en esa área.
Los investigadores están explorando su uso en una amplia gama de enfermedades, como trastornos renales crónicos, enfermedad hepática grasa, afecciones neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, y adicciones.
“Las terapias basadas en GLP-1 también protegen el sistema cardiovascular, y a principios de este año, la FDA aprobó la semaglutida para reducir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en personas con enfermedades cardiovasculares preexistentes y que tienen sobrepeso u obesidad”, anuncia también la fundación.
Por obesidad y no por estética
La investigadora galardonada, Svetlana Mojsov, indicó en una entrevista con la agencia de noticias AFP, que, en lo que se han enfocado los fármacos como Ozempic, o aquellos como la liraglutida y tirzepatida, es en la diabetes.
“El gran éxito es poder tratar la obesidad y es a eso a lo que debemos aternenos, creo que nunca debería tomarse por razones estéticas”, dijo Mojsov a la agencia. “No creo que exista un medicamento milagroso, todos los fármacos tienen efectos secundarios y sabemos que los pacientes obesos cuando pierden peso, pierden masa muscular y eso es serio, pero se abre una frontera”, agregó.
Los fármacos deben considerarse como parte de una medicina personalizada, no pueden ser prescritos para cualquier persona y es importante conocer sus contraindicaciones.
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