Una proteína extraída de la piel de una rana podría contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos contra la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo y la inflamación, tres procesos relacionados con enfermedades como la diabetes tipo dos.
En un estudio reciente, un grupo de investigadores usó herramientas de ingeniería genética para producir esta molécula —llamada arenina— en grandes cantidades y después la probó en tres tipos de células cultivadas en el laboratorio para investigar si tenía acción metabólica, antiinflamatoria y antioxidante.
“Una sola molécula mostró actividad biológica en tres procesos, lo cual no es común, pero es deseable pues abre posibilidades para estudiar sus aplicaciones biomédicas”, dice Enrique Hidalgo, especialista de investigación del Institute for Obesity Research (IOR) del Tecnológico de Monterrey.
En investigaciones previas la arenina, una proteína extraída de la rana Dryophytes arenicolor —mejor conocida como ranita de cañón— había demostrado que podía inhibir el crecimiento de microorganismos, pero los investigadores se preguntaron si también podía intervenir en otros procesos relacionados con enfermedades metabólicas.
Los anfibios, como esta rana, producen sustancias en la piel que les ayudan a defenderse de microorganismos, amenazas ambientales y depredadores. Algunas de estas moléculas tienen propiedades que podrían aprovecharse en la medicina.
“Nos faltan muchos experimentos para conocer su función exacta, pero lo que sabemos nos da una idea de por qué tiene actividades distintas”, cuenta Hidalgo.
Los experimentos mostraron que la arenina puede mejorar la captación de glucosa, reducir las especies reactivas de oxígeno y modular la respuesta inmunológica de células cultivadas.
Del conocimiento tradicional a la ingeniería genética
Esta línea de investigación empezó en 2018, cuando Jesús Hernández, senior scientist del Core Lab Genomics, en colaboración con Hidalgo y el investigador Jorge Benavides, identificó y caracterizó una proteína desconocida en las secreciones de esta rana.
La proteína pertenece a una familia conocida como inhibidores de proteasas tipo Kunitz, que pueden bloquear enzimas encargadas de degradar otras proteínas.
El interés por estudiarla surgió de los relatos de comunidades mexicanas que se frotaban a este animal sobre la piel para favorecer la cicatrización de heridas y prevenir infecciones.
Así, el conocimiento tradicional inspiró la pregunta de cuál sería la molécula detrás de esos beneficios. “Todos esos conocimientos ancestrales que tenemos en México y que muchas veces ignoramos no son ajenos a la ciencia”, reflexiona Hidalgo.
A partir de ahí, el equipo se ha dedicado a investigar las distintas propiedades de la arenina, que nombraron así en honor a la rana de la que fue extraída. Sin embargo, para poder estudiarla a profundidad hubiera sido necesario manipular constantemente ranas en estado silvestre.
“Para poder obtenerla hubiéramos tenido que sacrificar muchas ranas, lo cual no es algo bueno ni algo que queríamos”, recuerda el investigador.
Hidalgo propuso usar ingeniería genética para introducir en cultivos de bacterias las instrucciones necesarias para que estas fabricaran la molécula.
Una vez modificadas para producirla, pueden cultivarse en grandes cantidades y, posteriormente, los investigadores rompen las células bacterianas, recuperan la proteína y la purifican para hacer experimentos.
Estas herramientas de la biotecnología son fundamentales porque permiten estudiar la biodiversidad sin dañarla.
Una molécula, tres actividades biológicas
Una vez producida y purificada, Hidalgo y sus colegas probaron la arenina en tres tipos de células cultivadas en el laboratorio:
- Células de hígado humanas modificadas para manifestar resistencia a la insulina.
- Células de piel humana —llamadas fibroblastos—.
- Células del sistema inmunológico de ratón —llamadas macrófagos—.
En las células de hígado encontraron que la arenina mejoró significativamente la captación de glucosa que pasó de un 23.97% en las células no tratadas a 62.68% en las que recibieron la proteína. Este resultado fue superior al observado con la rosiglitazona, un medicamento utilizado contra la diabetes tipo dos, que alcanzó 55.72%.
La proteína también disminuyó aproximadamente un 84% los niveles de especies reactivas de oxígeno —moléculas que, cuando se acumulan en exceso, pueden oxidar componentes de las células y dañarlas— en los fibroblastos después de 24 horas de exposición a esta.
“Esto nos indica que la proteína puede tener propiedades antioxidantes en este modelo celular”, explica Hidalgo.
Por último, en los macrófagos, la arenina modificó la producción de óxido nítrico, un compuesto involucrado en respuestas inflamatorias. En los experimentos observaron que, bajo determinadas condiciones, disminuía su producción. Sin embargo, cuando las células no estaban sometidas al estímulo inflamatorio, algunas concentraciones aumentaban su producción.
Esto sugiere que la arenina podría funcionar como un inmunomodulador, es decir, una sustancia capaz de modificar la respuesta del sistema inmunitario dependiendo del contexto.
Esto puede ser deseable porque la inflamación no siempre es perjudicial. Por ejemplo, cuando tenemos una herida, la inflamación inicial es necesaria para activar los mecanismos de reparación. Posteriormente, debe disminuir para permitir que continúe la cicatrización.
“La inflamación es necesaria para poder curar”, enfatiza el experto.
El potencial terapéutico de la arenina
A futuro, el equipo tiene diversos objetivos en torno a la arenina. El primero es seguir estudiando su actividad biológica en diversos procesos celulares y su potencial aplicación en la medicina.
Además, ya han solicitado una patente relacionada con esta línea de investigación, pues es original del grupo. “No hay nadie en el mundo trabajando con esto más que nosotros”, enfatiza Hidalgo.
Otros de sus objetivos son entender los mecanismos moleculares que producen su actividad biológica, descubrir con qué proteínas y vías de señalización interactúa, estudiar su seguridad y determinar su estabilidad dentro de un organismo.
Esto último es crucial, pues una molécula puede funcionar muy bien en células cultivadas, pero degradarse rápidamente cuando se introduce en un organismo vivo.
Entonces, antes de poder desarrollar medicamentos a partir de la arenina, faltan muchos pasos, incluyendo también evaluarla en modelos vivos y después hacer los ensayos clínicos necesarios para demostrar su efectividad y seguridad.
“Hay muchas posibles respuestas a preguntas que tenemos en la actualidad que pueden ser encontradas en la biodiversidad de México”, reflexiona Hidalgo.
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